撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
人类神经元是终末分化且寿命较长的细胞，需要精确的基因组调控。正常神经元功能对于基因剂量极为敏感，拷贝数变异（CNV）和杂合点突变与多种神经发育及神经精神疾病相关。
2026 年 10 月 28 日，哈佛医学院/波士顿儿童医院Diane D. Shao、Wellcome Sanger 研究所Yifan Zhao等人在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Perinatal elimination of genetically aberrant human cortical neurons 的研究论文。
该研究揭示了胎儿大脑发育过程中一个关键的质量控制机制，在出生前的胎儿的大脑中广泛存在具有多种拷贝数变异（CNV）的神经元，而这些异常的神经元会在出生前后（围产期）被选择性清除，这可能是因为这些神经元的拷贝数变异破坏了神经元的突触形成能力。
这项研究意义重大，深入了解这一质量控制机制，对于理解儿童时期常见的神经系统疾病（例如自闭症、等）至关重要。
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在这项最新研究中，研究团队对来自胎儿期至出生后的死后脑组织中的 2357 个神经元进行了单细胞全基因组测序方法，结果显示，平均约25.9%的出生前大脑神经元具有高度异常的基因组，涉及多个染色体的广泛性拷贝数变异（CNV）。相比之下，出生后婴儿的大脑中只有约6.2%的神经元存在此类异常。考虑到我们大脑中用于数百亿个神经元，这一比例意味着大脑会在我们出生前后清除数十亿个基因突变的神经元。
研究团队表示，这些发现揭示了一种新机制，用于调控一个人拥有的神经元数量，并决定哪些胎儿神经元被允许在大脑中存活。深入了解这一过程，对于理解儿童时期常见的神经系统疾病（例如自闭症、癫痫等）至关重要。
此前已有研究表明，在早期发育阶段，哺乳动物会通过激活程序性细胞死亡来清除大量脑细胞。而在这项最新研究中，研究团队通过研究从妊娠 14 周的胎儿到九十多岁个体的已故人类的大脑，分析了人类大脑的发育过程，他们重点关注了大脑皮层中的神经元，这一脑区负责记忆、学习和意识等多种功能。
研究团队分析了单个神经元的基因组，以寻找那些丢失或获得了某些染色体片段的细胞，这种现象被称为拷贝数变异（CNV）。分析结果显示，在胎儿发育过程中存在大量具有广泛拷贝数变异的细胞，数量之多令人震惊。如此多的细胞让研究团队花费了多年时间以确认这些结果是否真实可靠。他们使用了两种不同的单细胞全基因组测序方法——基于 Tn5 转座酶的扩增法（1526个神经元，来自 16 名个体）和原始模板扩增法（831 个神经元，来自 12 名个体），得到的结果相似，平均有 25.9% 的出生前大脑皮层神经元存在涉及多个染色体的广泛拷贝数变异（CNV）。
神奇的是，出生后这些异常神经元的比例大幅下降至约 6%，其中，拷贝数变异（CNV）水平较高的神经元主要在围产期被清除，而CNV 水平较低的神经元则随出生后年龄增长缓慢减少。这表明了大脑中的异常神经元在发育过程中被淘汰。
那么，大脑是如何知道哪些神经元是正常的，哪些不是呢？
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研究团队进一步通过单细胞转座酶可及染色质测序（snATAC）和单细胞 RNA 测序（snRNA-seq）分析发现，拷贝数变异（CNV）水平较高的神经元，往往表现出与形成与其他神经元连接（即突触）相关的基因表达异常，这表明突触基因调控异常可能参与了这些神经元的清除过程。
总的来说，该研究揭示了人类在围产期（涵盖妊娠晚期至出生后不久）对基因异常的大脑神经元的清除，这可能代表了大脑发育过程中的一种重要的神经元基因组质量控制过程，该过程的缺陷可能导致神经发育疾病，提示了人类神经发育过程中存在净化选择。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-11190-3
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